Plusieurs mois se sont écoulés depuis l'attaque de New-York, et l'agent Coulson, ayant miraculeusement survécu, reprend du service. Il constitue alors une équipe spéciale afin de s'occuper de cas spéciaux. Leur première mission concerne un homme ayant des capacités surhumaines, mais ils ne sont pas seuls sur cette affaire : Skye, une hackeuse, compte bien en savoir plus.