Le Studio 60 est le centre d'une émission satirique à succès de la NBS (National Broadcasting System), mais la concurrence est telle que l'audience n'est plus au beau fixe. Suite à un conflit avec le directeur de la chaîne, le producteur de l'émission pousse un coup de gueule en plein direct, menant à sa démission.

Jordan McDeere, la nouvelle directrice des programmes, décide alors de faire appel à deux scénaristes, Matt Albie et Danny Tripp, renvoyés plusieurs années auparavant par le directeur de la chaîne, pour tenter de faire remonter l'audience.